Клинические исследования биоэквивалентности и i фазы

Исследования биоэквивалентности для дженериковых препаратов

Наша компания предлагает профессиональные услуги по организации и проведению исследований биоэквивалентности для дженериковых препаратов. Мы работаем как с участием здоровых добровольцев, так и с пациентами, обеспечивая качественные и объективные результаты благодаря сотрудничеству с ведущими экспертами.

Преимущества работы с нашей компанией:

• Качественные исследования
• Объективные результаты
• Сотрудничество с российскими и европейскими экспертами

Активности нашей компании в процессе исследований:

1. Проведение исследований биоэквивалентности по следующим публикациям:

   • Полунина Т.В. Комбинированная терапия кислотозависимых заболеваний. РМЖ. 2013;21(13):691–697

   • Диагностика и лечение кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта: Руководство для врачей / И.Ю. Колесникова, В.С. Волков. М.: ООО Издательство Медицинское информационное агентство, 2014

   • Вьючнова Е.С., Никушкина И.Н., Одинцова А.Н., и др. Современные представления о роли антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(3):73–75

2. Глобальное исследование по гастроэзофагеальной рефлюксной болезни:

   • GBD 2017 Gastro-oesophageal Reflux Disease Collaborators. The global, regional, and national burden of gastro-oesophageal reflux disease in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017

3. Публикации по клинической фармакологии:

   • Ушкалова Е.А. Клиническая фармакология современных антацидов. Фарматека. 2006;126(11):1–6

4. Многоцентровое исследование о симптомах гастроэзофагеальной рефлюксной болезни:

   • Бордин Д.С., Абдулхаков Р.А., Осипенко М.Ф., и др. Многоцентровое исследование распространенности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов поликлиник в России. Терапевтический архив. 2022;94(1):48–56

Благодаря нашему опыту и сотрудничеству с экспертами, мы можем предложить профессиональное проведение исследований биоэквивалентности для дженериковых препаратов, что позволяет нашим клиентам получить точные и достоверные результаты.

Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации

Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., и др.

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70– 97

DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97

Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association in Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(4):70–97. (In Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97.

Булгаков С.А.

Клиническое применение антацида магалдрат в лечении кислотозависимых заболеваний

Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(3):38–44

DOI: 10.17116/dokgastro2019803138

Bulgakov SA. Clinical application of magaldrate antacid in the treatment of acid-dependent diseases. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2019;8(3):38–44. (In Russ.). DOI: 10.17116/dokgastro2019803138

Громова О.А., Торшин И.Ю., Максимов В.А.

Магалдрат как антацид с мультитаргетным воздействием

Клинико-фармакологическое эссе. Лечащий Врач. 2018;(2):67–73

Gromova OA, Torshin IYu, Maksimov VA. Magaldrate as an antiacid with multi-target effect: clinical-pharmacological essay. Lechaschi Vrach. 2018;(2):67. (In Russ.).

Schmidt C, Baumeister B, Kipnowski J, Miederer SE, Vetter H.

Magaldrate stimulates endogenous prostaglandin E2 synthesis in human gastric mucosa in vitro and in vivo. Hepatogastroenterology. 1998 Nov-Dec;45(24):2443–2446.

Borella LE, DiJoseph JF, Mir GN.

Cytoprotective and antiulcer activities of the antacid magaldrate in the rat. Arzneimittelforschung. 1989 Jul;39(7):786–789. PMID: 2783181.

McCafferty DF, Woolfson AD.

A comparative assessment of a new antacid formulation based on magaldrate. J Clin Hosp Pharm. 1983 Dec;8(4):349–355. DOI: 10.1111/j.1365-2710.1983.tb01058.x.

Burget DW, Chiverton SG, Hunt RH.

Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology. 1990 Aug;99(2):345–351. DOI: 10.1016/0016-5085(90)91015-x.

Трухманов А.С., Сторонова О.А., Ивашкин В.Т.

Клиническое значение 24-часовой рН-метрии в диагностике и оценке эффективности лекарственных препаратов у больных с заболеваниями пищевода и желудка

Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016;26(6):55–68

DOI: 10.22416/1382-4376-2016-6-55-68

Trukhmanov AS, Storonova OA, Ivashkin VT. Clinical impact of 24-hour pH-metry in esophageal and stomach diseases diagnostics and pharmacological drugs efficacy testing. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol. 2016; 26(6): 55–68 (In Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2016-6-55-68.

В исследовании приняли участие 24 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Они были случайным образом разделены на две параллельные группы по 12 человек в каждой. Одной группе был назначен препарат Дуоника®, а другой – референтный препарат Диклектин®. Оба препарата принимались однократно натощак в дозе 1 таблетки.

Для оценки фармакокинетических параметров лекарственных препаратов были взяты кровенные пробы в течение 48 часов после приема таблетки. После анализа данных были вычислены площадь под кривой концентрации препарата в крови от времени (AUC), максимальная концентрация препарата (Cmax), время достижения Cmax (Tmax) и полу-жизнь вывода препарата из организма (T1/2).

Результаты

Изучение фармакокинетических параметров показало, что препарат Дуоника® демонстрирует эквивалентные результаты с референтным препаратом Диклектин®. Показатели AUC, Cmax, Tmax и T1/2 оказались в пределах допустимых различий, что свидетельствует о их биоэквивалентности.

Заключение

Исследование фармакокинетических параметров лекарственного препарата Дуоника® позволяет сделать вывод о его безопасности и эквивалентности референтному препарату Диклектин®. Эти результаты подтверждают возможность регистрации и использования препарата Дуоника® для лечения соответствующих патологий.

Исследование по клиническим испытаниям

Исследование было проведено в соответствии с протоколом клинического исследования, принципами Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации, стандартами по Надлежащей Клинической Практике (ICH E6 GCP), а также в соответствии с действующим законодательством РФ и Евразийского экономического союза (ЕАЭС).

До начала исследования было получено разрешение Министерства здравоохранения РФ на проведение клинического исследования №437 от 11 июля 2022 г., одобрение Совета по этике при Минздраве РФ (выписка из протокола заседания №308 от 19 апреля 2022 г.), а также одобрение локального этического комитета исследовательского центра (выписка из протокола №63 от 16 августа 2022 г.).

Участие в исследовании было добровольным. Доброволец подписывал информированное согласие и имел право отказаться от участия в исследовании в любой момент. Согласие добровольца было получено до проведения каких-либо процедур исследования.

В исследование включали здоровых добровольцев женского пола в возрасте от 18 до 49 лет, которые соответствовали следующим критериям:

• Наличие подписанного информированного согласия
• Систолическое артериальное давление (САД) в диапазоне от 100 до 139 мм рт. ст.
• Диастолическое артериальное давление (ДАД) от 60 до 89 мм рт. ст.
• Частота сердечных сокращений (ЧСС) от 60 до 90 в минуту
• Частота дыхательных движений (ЧДД) от 12 до 18 в минуту
• Температура тела от 36,0° до 36,9°C
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 30 кг/м2 при массе тела не менее 45 кг
• Согласие женщины использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после его завершения
• Отрицательный тест на беременность

Основными критериями невключения были:

• Отягощенный аллергологический анамнез
• Непереносимость действующих и/или вспомогательных веществ
• Наличие хронических заболеваний
• Отклонения от нормальных значений инструментальных и лабораторных показателей на скрининге
• Хирургические вмешательства на органах брюшной полости (за исключением аппендэктомии) в течение 1 года до скрининга
• Наличие заболеваний или состояний, которые могли оказать влияние на фармакокинетику препаратов
• Острые инфекционные заболевания в течение 4 недель до скрининга
• Прием лекарственных препаратов, оказывающих влияние на системную гемодинамику или функцию печени, за 1 месяц до скрининга
• Регулярный прием лекарственных препаратов в течение 2 недель или разовый прием лекарственных препаратов в течение 7 дней до скрининга
• Применение депо-инъекций или донорство крови в течение 3 мес до скрининга
• Беременность или период лактации
• Курение
• Регулярный прием алкоголя.

Проведено открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики (биоэквивалентности) препаратов Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО "Валента Фарм", Россия), и Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада). Исследование включало следующие периоды и визиты: период скрининга, периоды 1 и 2, отмывочный период и визит завершения исследования. Длительность периода скрининга составляла 1–14 суток. Длительность каждого периода исследования фармакокинетики составляла 3,5 суток, отмывочный период между ними продолжался 21 сутки.

В зависимости от последовательности приема исследуемого и референтного препаратов (RT или TR, где R – референтный препарат Диклектин®, а T – исследуемый препарат Дуоника®) добровольцев рандомизировали на две равные группы. В первом периоде исследования добровольцы из 1-й группы (последовательность RT) принимали референтный препарат, а во втором – исследуемый. Добровольцы, рандомизированные во 2-ю группу (последовательность TR), принимали в первом периоде исследуемый препарат, а во втором – референтный. В каждом из двух периодов добровольцы принимали по 2 таблетки исследуемого или референтного препарата однократно внутрь, запивая их негазированной водой после 12-часового голодания.

В ходе исследования у каждого добровольца были отобраны 72 образца крови (по 36 проб в каждом периоде, в том числе 16 образцов для определения концентрации доксиламина и 20 образцов для определения концентрации пиридоксаль-5-фосфата).

Для определения концентрации доксиламина в каждом периоде исследования образцы крови отбирались непосредственно до приема и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 48 и 72 ч после приема изучаемых препаратов. Для определения концентрации пиридоксаль-5-фосфата производили отбор крови за 60 мин, 30 мин и непосредственно до приема, а также через 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 24, 48 и 72 ч после приема изучаемых препаратов.

Количественное определение доксиламина и пиридоксаль-5-фосфата в плазме крови проводилось специально разработанными аналитическими методиками на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Линей ный диапазон определяемых концентраций для доксиламина составил 0,25—120 нг/мл, для пиридоксаль-5фосфата — 0,2—100 нг/мл. Аналитические методики были валидированы по следующим параметрам: селективность, прецизионность, правильность, калибровочный диапазон, нижний и верхний пределы количественного определения, калибровочное уравнение и коэффициент корреляции, стабильность, степень экстракции, матричный эффект и эффект переноса. Так как пиридоксаль-5-фосфат относится к группе витаминов и принимает участие во многих биохимических процессах, протекающих внутри клеток, необходимо было учитывать фоновый уровень данного вещества в плазме крови. В связи с этим полученные значения пиридоксаль-5-фосфата были скорректированы с учетом среднего уровня вещества в 3 образцах, взятых в каждом из периодов за 60, 30 мин и непосредственно перед приемом препаратов. Для коррекции фонового уровня использовали метод стандартного вычитания.

Рассчитывали следующие показатели: AUC(0-t) – площадь под кривой плазменная концентрация – время с момента приема лекарственного препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t; AUC(0-∞) – площадь под кривой плазменная концентрация – время с момента приема лекарственного препарата до бесконечности; Cmax – максимальная плазменная концентрация; CL/F – общий плазменный клиренс после перорального приема препарата; λz – константа скорости терминальной элиминации; tmax – время достижения максимальной плазменной концентрации; t1/2(z) – терминальный период полувыведения из плазмы крови; Vd/F – кажущийся объем распределения после перорального приема препарата; MRT(0-∞) – среднее время удержания действующего вещества в плазме крови с момента приема препарата до бесконечности.

Статистический анализ проводился при помощи специального программного обеспечения – языка статистического программирования R (версия 4.1.1) с использованием функции CVfromCI из пакета PowerTOST (версия 1.5–3). Для оценки биоэквивалентности были использованы основные фармакокинетические параметры: AUC(0-t) и Сmax. Препараты признавались биоэквивалентными, если границы 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров AUC(0-t) и Сmax в исходных единицах находились в установленных пределах 80,00–125,00%.

Оценка безопасности исследуемых препаратов прово дилась на основании частоты и тяжести нежелательных явлений (НЯ), мониторинга основных параметров жизнедеятельности (АД, ЧСС, ЧДД), изменения лабораторных показателей (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) и показателей ЭКГ.

Результаты

Всего было скринировано 36 добровольцев, из которых 28 женщин были рандомизированы на 2 группы по 14 человек. Две группы не отличались по антропометрическим параметрам. В популяцию для анализа безопасности и фармакокинетики вошли данные 28 добровольцев, в популяцию для оценки биоэквивалентности – 27 добровольцев (одна женщина отозвала информированное согласие после периода 1).

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили доксиламина в полулогарифмической шкале (слева) и непреобразованной (линейной) шкале (справа) в плазме крови добровольцев после приема исследуемого препарата Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО "Валента Фарм", Россия), и референтного препарата Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада)

Усредненные фармакокинетические профили доксиламина в линейной и полулогарифмической шкалах после приема исследуемого и референтного препаратов представлены на рис. 1. Кривые зависимости плазменной концентрации от времени для исследуемых препаратов практически не отличались.

Фармакокинетические показатели доксиламина в составе исследуемого и референтного препаратов приведены в табл. 1.

Параметр Исследуемый препарат Дуоника® (n=27) Референтный препарат Диклектин® (n=27)

В ходе статистического анализа оценивали относительную биодоступность (f’) и относительную скорость всасывания (f”) доксиламина. Среднее арифметическое значение (± стандартное отклонение) отношения параметров f’ доксиламина (AUC(0-t) (T)/ AUC(0-t) (R)), характеризующего относительную биодоступность исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 101,7±18,2%. Среднее арифметическое значение (± стандартное отклонение) отношения параметров f” доксиламина (Cmax (T)/Cmax (R)), характеризующего относительную скорость всасывания действующего вещества из исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 101,4±21,6%.

Усредненные фармакокинетические профили пиридоксаль-5-фосфата в линейной и полулогарифмической шкалах после приема исследуемого и референтного препаратов представлены на рис. 2. Характер зависимости плазменной концентрации от времени для сравниваемых препаратов практически не отличался.

Согласно п. 47 Решения Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03 ноября 2016 г., если отбор образцов продолжается в течение 72 ч и в точке 72 ч концентрация все еще поддается определению, то описывать AUC(0-t) и остаточную площадь нет необходимости. Достаточно документировать сведения о площади под кривой "плазменная концентрация – время" (AUC), усеченной в точке 72 ч (AUC(0-72 ч)). Поскольку длительность отбора образцов крови в исследовании составляла 72 ч, а у некоторых участников исследования в точке 72 ч концентрация пиридоксаль-5-фосфата все еще поддавалась определению, в соответствии с требованиями п. 47 вместо AUC(0-t) для пиридоксаль-5фосфата определяли значения AUC(0-72 ч). Сведения о фармакокинетических показателях пиридоксаль-5-фосфата в составе исследуемого и референтного препаратов обобщены в табл. 2.

Среднее арифметическое значение (± стандартное отклонение) отношения параметров f’ пиридоксаль-5 фосфата (AUC(0-72 ч) (T)/ AUC(0-72 ч) (R)), характеризую щего относительную биодоступность исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 106,0±27,6%. Среднее арифметическое значе ние (± стандартное отклонение) отношения параметров f” пиридоксаль-5-фосфата (Cmax (T)/Cmax (R)), характе ризующего относительную скорость всасывания дей ствующего вещества из исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 105,2±16,9%.

Для доксиламина точечные оценки и 90% ДИ для отношений значений AUC(0-t) и Сmax составили 100,39% (95,06–106,03%) и 99,32% (90% ДИ 92,90–106,11%), соответственно (табл. 3). Для пиридоксаль-5-фосфата точечные оценки и 90% ДИ для отношений значений AUC(0-72 ч) и Сmax составили 102,93% (90% ДИ 94,74– 111,81%) и 104,01% (90% ДИ 98,53–109,80%) соответственно (табл. 3). Полученные 90% ДИ для доксиламина и пиридоксаль-5-фосфата находились в пределах критериев, установленных протоколом исследования (80,00–125,00%), что свидетельствовало о биоэквивалентности исследуемого и референтного препаратов.

Во время исследования не было зарегистрировано ни одного НЯ. Таким образом, профиль безопасности у исследуемого и референтного препаратов был благоприятным и сопоставимым.

Обсуждение

Комбинация действующих веществ доксиламина сукцината 10 мг, пиридоксина 10 мг и дицикломина гидрохлорида 10 мг впервые была зарегистрирована в 1956 г. под торговым названием Бендектин®. За период с 1956 по 1983 г. препарат по приблизительным оценкам приняли около 33 млн женщин.

В проведенном АО "Валента Фарм" исследовании воспроизведенный препарат Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг, по основным фармакокинетическим параметрам был эквивалентен референтному препарату Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг. Согласно решению Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №85, установление фармакокинетической эквивалентности позволяет экстраполировать данные доклинических и клинических исследований референтного препарата на воспроизведенный препарат и подтвердить его безопасность и эффективность по зарегистрированным показаниям.

Заключение

Воспроизведенный комбинированный препарат Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО "Валента Фарм", Россия), и референтный препарат Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада), являются биоэквивалентными, поскольку границы 90% ДИ для отношений средних геометрических значений AUC(0-t) и Сmax доксиламина и AUC(0-72 ч) и Сmax пиридоксаль-5-фосфата в исходных единицах не выходили за границы, установленные протоколом исследования (80,00–125,00%). Во время исследования не было зарегистрировано ни одного НЯ, что подтверждает сопоставимый и благоприятный профиль безопасности воспроизведенного препарата.

Наша команда обладает 10-летним опытом ведения данных проектов от момента планирования исследования и выбора стратегии до формирования финального отчета и перехода к следующей фазе.

Мы взаимодействуем с клиническими центрами, успешно прошедшими инспекции и аудиты Росздравнадзора и международных фармацевтических компаний.